國家藥監(jiān)局征求《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第1部分：總則》意見稿

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各有關(guān)單位：

　　根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2018年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則項(xiàng)目計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織編制了《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第1部分：總則》（附件1），現(xiàn)已形成征求意見稿，即日起在網(wǎng)上公開征求意見。如有意見和建議，請(qǐng)?zhí)顚懛答佉庖姳恚ǜ郊?），并于2018年11月30日前反饋至相應(yīng)的聯(lián)系人（附件3）。

　　附件：1.醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第1部分：總則（征求意見稿）

　　　　　2.意見反饋表

　　　　　3.聯(lián)系方式

國家食品藥品監(jiān)督管理總局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

2018年11月12日

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附件1

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第1部分：總則

（征求意見稿）

一、前言

本指導(dǎo)原則的制定，旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械行業(yè)對(duì)與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進(jìn)行合理充分的生物學(xué)評(píng)價(jià)，以確定人體與器械部件材料接觸是否會(huì)產(chǎn)生毒性。

本指導(dǎo)原則主要依據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)，參考美國FDA的指南文件，結(jié)合關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》進(jìn)行編寫。

GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)是等同轉(zhuǎn)化國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（ISO 10993）系列標(biāo)準(zhǔn)。該系列標(biāo)準(zhǔn)的第1部分《醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》為醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)提供了一個(gè)框架，也可用于指導(dǎo)生物學(xué)試驗(yàn)的選擇。

現(xiàn)行的GB/T 16886.1-2011標(biāo)準(zhǔn)，已將重點(diǎn)從如何執(zhí)行生物學(xué)試驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^現(xiàn)有信息分析的方法來確定是否需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)著眼于優(yōu)先通過化學(xué)成分的分析和采用體外模型的方法，使試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量和接觸情況最小化。醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)，應(yīng)提供最終使用狀態(tài)器械的生物相容性信息，這些信息可以通過風(fēng)險(xiǎn)管理過程或生物相容性測試（使用體外和體內(nèi)模型）和/或充足的化學(xué)表征結(jié)合補(bǔ)充的生物相容性信息獲得，信息應(yīng)能充分揭示器械生物相容性的風(fēng)險(xiǎn)。

本指導(dǎo)原則提供了與使用GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)的更多信息，以支持醫(yī)療器械的注冊申請(qǐng)。本指導(dǎo)原則將由正文和8個(gè)附件組成：

附件1：生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)

附件2：生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖

附件3：術(shù)語

附件4：用于生物相容性評(píng)價(jià)的器械主文件

附件5：組件和器械文件示例

附件6：文獻(xiàn)檢索和篩選

附件7：生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告

附件8：生物學(xué)評(píng)價(jià)總結(jié)表

本指導(dǎo)原則及其附件僅適用于對(duì)與人體直接或間接接觸的無菌或未滅菌醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

對(duì)于特定類型器械應(yīng)遵循更具有器械針對(duì)性的標(biāo)準(zhǔn)，如牙科器械應(yīng)考慮YY/T 0127 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)；反之，一些針對(duì)特定器械的指導(dǎo)原則包含了與生物相容性評(píng)價(jià)相關(guān)的建議，應(yīng)結(jié)合GB/T 16886.1進(jìn)行考慮，例如血液透析器。

對(duì)于藥械組合器械，除了遵循本指導(dǎo)原則的一般原則，可能還需要進(jìn)行附加或改進(jìn)試驗(yàn)。例如，生物制劑的樣品制備和測試可能取決于生物制劑類型和評(píng)估的終點(diǎn)，而針對(duì)生物制品或藥物的生物相容性評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容不在本指導(dǎo)原則的范圍之內(nèi)。

由于GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)包括可用于多種用途的通用方法，并且，在某些情況下，不包含可接受準(zhǔn)則或不對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此，建議提供完整的生物學(xué)試驗(yàn)的測試報(bào)告。GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)或其他生物相容性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生修訂且造成本指導(dǎo)原則中的建議出現(xiàn)重大變更時(shí)，應(yīng)酌情對(duì)本指導(dǎo)原則進(jìn)行更新。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審評(píng)機(jī)構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

二、生物學(xué)評(píng)價(jià)的基本要求

在對(duì)新器械進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，如果器械不與組織直接或間接接觸，申請(qǐng)人應(yīng)明確聲明，且無需提供進(jìn)一步的生物相容性信息。

對(duì)與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，應(yīng)遵循以下基本要求：

器械制造材料的選擇及其生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)首先考慮直接或間接組織接觸的可能性以及任何關(guān)于器械制造的有用信息（例如，每項(xiàng)組件材料的化學(xué)配方，包括粘合劑、已知和疑似雜質(zhì)、以及與加工相關(guān)的成分）。對(duì)于由納米材料組成、包含納米材料或會(huì)生成納米材料的醫(yī)療器械，由于納米材料潛在的特有性質(zhì)，可能需要對(duì)其生物學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行特殊考慮。

另外，直接或間接接觸醫(yī)療器械的包裝材料可能將化學(xué)物轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上，然后間接轉(zhuǎn)移給患者或者臨床醫(yī)生。因此，醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的內(nèi)包裝材料可能引起的風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)考慮制造材料、成品、可能瀝濾的化學(xué)物質(zhì)或降解產(chǎn)物與器械總體毒理學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)性。如有證據(jù)顯示，特定的物理特性對(duì)生物相容性有影響，還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的物理特性。應(yīng)關(guān)注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒徑、形狀和表面形態(tài)。

與生物相容性評(píng)價(jià)相關(guān)的終點(diǎn)應(yīng)考慮醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時(shí)間和條件。可利用該原則對(duì)器械進(jìn)行分類，以便于在總體生物相容性評(píng)價(jià)中選擇合理的終點(diǎn)。

境內(nèi)申請(qǐng)人提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中含有的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由具有相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)出具；境外申請(qǐng)人提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中含有生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告的，企業(yè)應(yīng)提供生物學(xué)試驗(yàn)室所在國的GLP證明。

應(yīng)提供完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，且此數(shù)據(jù)可用于獨(dú)立做出結(jié)論。

申請(qǐng)人應(yīng)在醫(yī)療器械的整個(gè)生命周期內(nèi)評(píng)估其生物安全性。對(duì)于可重復(fù)使用的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)其最大驗(yàn)證處理周期數(shù)的生物安全性進(jìn)行評(píng)估。

如果器械的化學(xué)成分、制造工藝、物理結(jié)構(gòu)（如大小、幾何構(gòu)型、表面特性）、預(yù)期用途或初級(jí)包裝發(fā)生任何變更，應(yīng)針對(duì)生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進(jìn)行額外生物相容性試驗(yàn)的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

在評(píng)價(jià)器械改良情況時(shí)，如果改良不會(huì)變更任何與組織直接或間接接觸的組件，申請(qǐng)人應(yīng)明確聲明，且無需提供進(jìn)一步的生物相容性信息。但是，如果變更會(huì)對(duì)其他未經(jīng)變更的、與組織直接或間接接觸的器械部件造成影響，應(yīng)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)以確定變更可能造成的影響。例如，如果新增不與組織接觸的內(nèi)部組件，但是，需要通過加熱使其與其它患者接觸的組件相連，那么在加熱時(shí)，可能影響與患者接觸的組件，從而生物相容性也會(huì)受到影響，應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

8.在根據(jù)本指導(dǎo)原則進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)聯(lián)合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)信息，以整合所有有用的相關(guān)信息進(jìn)行安全性評(píng)估。

三、生物學(xué)評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)管理

根據(jù)GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)所述，應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中對(duì)醫(yī)療器械（或該醫(yī)療器械的材料組成）進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

在這一過程中，首先對(duì)器械進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括材料組成、制造工藝、器械的臨床使用（包括預(yù)期解剖位置）和接觸頻次和時(shí)間，以識(shí)別生物相容性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此類風(fēng)險(xiǎn)可能包括化學(xué)毒性、針對(duì)器械的物理特性產(chǎn)生無法接受的生物學(xué)反應(yīng)、改變器械物理化學(xué)性能并可能造成生物相容性反應(yīng)發(fā)生變化的制造和工藝方面。一旦識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)價(jià)針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)可使用哪些信息，并識(shí)別出存在的知識(shí)缺口�？紤]到潛在的生物學(xué)影響，應(yīng)制定一項(xiàng)計(jì)劃，通過生物相容性試驗(yàn)或可合理解決風(fēng)險(xiǎn)的其它評(píng)價(jià)來應(yīng)對(duì)知識(shí)缺口問題。應(yīng)在合理的受益-風(fēng)險(xiǎn)背景下考慮對(duì)總體生物相容性評(píng)價(jià)做出解釋。

潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別

潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應(yīng)的物理特性。這些物理特性包括表面性能、周圍組織受力（如機(jī)械力、熱力、電磁力）、幾何構(gòu)造和顆粒物等。此外，制造和工藝參數(shù)的改變可能對(duì)生物相容性造成影響。

潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)驗(yàn)，最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)；由材料供應(yīng)商提供的信息；最終成品器械的化學(xué)分析或表面分析以及公開發(fā)表的文獻(xiàn)。在特定情況下，如上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)驗(yàn)可用于提供信息。

當(dāng)利用特定器械的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于新器械申報(bào)時(shí)，了解如何將供試器械與經(jīng)驗(yàn)證的器械進(jìn)行比較至關(guān)重要。通常，供試器械與經(jīng)驗(yàn)證的器械越相似（包括其預(yù)期用途），風(fēng)險(xiǎn)信息可能越適用。

在特定情況下，申請(qǐng)人可能計(jì)劃使用已知存在毒性但是可用于最終用途的材料。在這種情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮預(yù)期使用本產(chǎn)品的人群（例如，用于臨床醫(yī)生的防護(hù)面罩）或預(yù)期利用本產(chǎn)品進(jìn)行治療的人群，并且，包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢的討論和已考慮的潛在風(fēng)險(xiǎn)消減措施（例如，氣密封）等。

對(duì)器械最終產(chǎn)品中所使用的材料進(jìn)行化學(xué)分析能夠提供大量信息。進(jìn)行化學(xué)分析可能特別有助于證明之前經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療器械的化學(xué)毒性與正接受審評(píng)的器械之間存在的相關(guān)性。例如，在某些情況下，利用化學(xué)分析能夠證明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發(fā)生變化，因此，無需利用該類溶劑額外進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。此外，可利用化學(xué)分析來評(píng)價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)制品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

最后，可能存在利用現(xiàn)有信息無法解決的潛在危害。在特定情況下，如在標(biāo)準(zhǔn)配方中增加新化學(xué)制品，由于材料和新增化學(xué)制品之間可能發(fā)生相互作用，因此，新增化學(xué)制品和原始材料單獨(dú)的毒性信息可能是不充分的。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮關(guān)于新增材料、基礎(chǔ)材料以及兩者之間的化學(xué)相互作用所了解的信息。

生物相容性評(píng)價(jià)是成品醫(yī)療器械的一項(xiàng)評(píng)價(jià)，在適當(dāng)情況下，對(duì)于滅菌產(chǎn)品，應(yīng)考慮將滅菌后的產(chǎn)品作為最終成品；對(duì)于器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評(píng)價(jià)之間的相互作用變得復(fù)雜化時(shí)，應(yīng)考慮器械組件和組件之間可能發(fā)生的任何生物相容性方面的相互作用。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)對(duì)器械的最終產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定不僅應(yīng)評(píng)價(jià)器械中所使用的材料，也應(yīng)評(píng)價(jià)材料的工藝、制造方法（包括滅菌工藝）以及在過程中所使用的制造輔助工具的任何殘留物。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮器械申報(bào)的臨床使用情況，包括解剖定位、接觸時(shí)間和預(yù)期使用人群。在評(píng)價(jià)潛在接觸時(shí)間的過程中，也應(yīng)考慮器械的哪種材料組件可能與組織直接或間接接觸，并且，是否為一次性接觸或持久接觸或存在累積效應(yīng)的間歇性接觸。

對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學(xué)反應(yīng)的可接受性。器械材料不應(yīng)直接（例如通過表面結(jié)合化學(xué)物質(zhì)或物理特性）或通過釋放其材料成分：（1）產(chǎn)生不良局部或全身反應(yīng)；（2）存在致癌性；或（3）產(chǎn)生不良生殖和/或發(fā)育毒性，除非，經(jīng)確定，使用該材料的優(yōu)勢大于不良生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，要求利用全身分析的信息對(duì)任何預(yù)期用于人體的新器械進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確保最終成品器械所提供的收益超過在預(yù)期持續(xù)時(shí)間內(nèi)使用器械材料和在暴露組織內(nèi)或組織上使用器械所引起的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)。。

在為醫(yī)療器械的評(píng)價(jià)選擇合理的生物學(xué)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮如附件1中所述的器械材料化學(xué)表征和性質(zhì)，與人體接觸的程度、頻次和時(shí)間（即，預(yù)期使用）�？傊�，應(yīng)考慮的生物學(xué)終點(diǎn)包括：體外細(xì)胞毒性；急性、亞急性、亞慢性和慢性全身毒性；刺激性；致敏；血液相容性；植入后局部組織反應(yīng)；遺傳毒性；致癌性；生殖毒性，包括：發(fā)育影響。但是，根據(jù)器械的物理性質(zhì)（例如，表面形貌學(xué)、器械幾何構(gòu)造）、器械的預(yù)期用途、目標(biāo)人群、和/或與人體接觸的性質(zhì)，并非需要對(duì)所有生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。相反，在附件1中識(shí)別出的生物相容性終點(diǎn)可能不足以證明特定器械的生物相容性（例如，包含亞微米級(jí)或納米級(jí)組件的器械）。此外，應(yīng)考慮器械生物相容性終點(diǎn)（如神經(jīng)毒性和免疫毒性），在傳統(tǒng)生物相容性研究中未對(duì)與植入位置或毒性問題相關(guān)的局部毒性或末梢器官毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。新器械的特殊臨床使用和在制造過程中所使用的材料將指導(dǎo)選擇合理的生物相容性評(píng)價(jià)。在可能的情況下，針對(duì)器械的指導(dǎo)性文件將包括需要在生物相容性評(píng)價(jià)背景下進(jìn)行考慮的其它安全性評(píng)價(jià)。

一些器械由在公開發(fā)表文獻(xiàn)中對(duì)物理化學(xué)性能進(jìn)行充分描述和/或在國內(nèi)合法銷售的醫(yī)療器械中具有較長的安全應(yīng)用史的材料制成。對(duì)于本指導(dǎo)原則附件1中的評(píng)價(jià)終點(diǎn)，或許無需對(duì)全部或部分推薦的生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。申請(qǐng)人也應(yīng)利用現(xiàn)有市場應(yīng)用中的信息來支持確立器械生物相容性的原理。參考本指導(dǎo)原則第四部分中現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)部分，以獲取如何使用先前信息來替代新試驗(yàn)的額外信息。同時(shí)，參見附件5，組件和器械文件示例，以獲取與合法銷售器械進(jìn)行比較的額外信息。

四、生物學(xué)評(píng)價(jià)過程

（一）  產(chǎn)品與人體的接觸描述

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)器械在臨床使用中與人體的接觸情況進(jìn)行清晰的描述，包括預(yù)期的解剖位置、接觸時(shí)間和頻次以及預(yù)期使用人群等。如附件1中所述，器械與人體的接觸情況對(duì)于生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)的選擇是非常重要的。器械與人體的接觸情況的指南可參考GB/T 16886.1中第5章的內(nèi)容。

（二）  化學(xué)評(píng)價(jià)和物理評(píng)價(jià)

如前所述，醫(yī)療器械潛在的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應(yīng)的物理特性。因此，根據(jù)器械與人體的接觸時(shí)間和接觸性質(zhì)對(duì)醫(yī)療器械的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)了解人體與醫(yī)療器械的全部接觸情況，包括器械中所含的所有化學(xué)實(shí)體和器械的表面和幾何特性。

器械所需的物理或化學(xué)表征程度取決于對(duì)材料配方的了解程度、存在的非臨床和臨床安全性和毒理學(xué)數(shù)據(jù)以及醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間。針對(duì)植入的醫(yī)療器械或與血液接觸的醫(yī)療器械可能需要一些物理表征信息。如果進(jìn)行材料物理表征，則應(yīng)根據(jù)GB/T 16886.19進(jìn)行。

對(duì)于與患者接觸部分可能含有有毒化學(xué)物質(zhì)的器械，安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（即毒理學(xué)關(guān)注點(diǎn)的水平）和接觸類型和時(shí)間。

1.在下述情況下，可能要求提供額外的化學(xué)信息：

1） 對(duì)于由之前從未在中國合法銷售的醫(yī)療器械中使用的新材料制成的器械，可能必須提供毒理學(xué)信息（即，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、最終器械的額外生物相容性試驗(yàn)或關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的毒性試驗(yàn)），因此，可對(duì)新材料進(jìn)行完整毒性評(píng)價(jià)�；蛟S不必將毒性評(píng)價(jià)局限于由GB/T 16886.1為特定接觸類型和時(shí)間而識(shí)別出的終點(diǎn)。為更充分地評(píng)價(jià)可能引起罕見毒理學(xué)問題的新材料，建議獲取額外毒物學(xué)信息來補(bǔ)充根據(jù)GB/T 16886.1提供的信息，從而更充分了解新材料的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，以確保這些材料在醫(yī)療器械中使用的安全性。

2） 對(duì)于利用新的化學(xué)物質(zhì)來修改材料配方或器械制造工藝（例如，表面活性劑、抗氧化劑、可塑劑）的產(chǎn)品而可能必須提供毒理學(xué)信息（即純度和雜質(zhì)信息、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或針對(duì)所關(guān)注的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行的額外毒性試驗(yàn)）來解決GB/T 16886.1為相關(guān)接觸類型和時(shí)間所識(shí)別出的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)。

3） 對(duì)于含已知毒性的化學(xué)物質(zhì)的器械（例如，在藥械組合產(chǎn)品中使用的藥物或生物制劑），采取傳統(tǒng)的生物相容性試驗(yàn)可能無法消減醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。例如，通過化學(xué)表征和文獻(xiàn)回顧可能更好地對(duì)遺傳毒性、致癌性和發(fā)育毒性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，在這些特殊情況下，可能必須使用化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

4） 對(duì)于由隨時(shí)間變化的材料制成的器械（例如，藥械組合產(chǎn)品、可原位吸收或降解的材料），僅利用所制造器械的生物相容性信息來預(yù)測器械在植入壽命中的毒性可能是不合適的。因此，可能必須使用化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

5） 對(duì)于某些在生物相容性研究中觀察到非預(yù)期結(jié)果的器械，可能必須使用額外化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來確定毒性原因以及是否需要通過采取額外消減措施來降低風(fēng)險(xiǎn)。

6） 對(duì)于某些器械，如果提供的具有“長期安全應(yīng)用史”的制造材料的證據(jù)不足以解釋配方添加劑以及制造方法和條件對(duì)醫(yī)療器械最終產(chǎn)品生物相容性的影響，可能必須使用化學(xué)表征數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)中的毒理學(xué)信息來支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

2.器械或器械組件的化學(xué)信息應(yīng)包含下述描述性信息：

1）    通過通用名、化學(xué)名稱、化學(xué)摘要注冊（CAS）號(hào)和商標(biāo)名對(duì)化學(xué)品進(jìn)行識(shí)別。

2）    如已知的化學(xué)品的成分、配方和分子量、結(jié)構(gòu)信息以及制造和純度信息，如制造工藝的詳細(xì)描述（包括所使用的物質(zhì)、合成使用量、以及反應(yīng)條件）、化學(xué)品標(biāo)準(zhǔn)、多批化學(xué)品的分析、以及主要雜質(zhì)的鑒別。

3）    以器械成分占器械總量（例如，μg）的重量百分?jǐn)?shù)形式表示的每種化學(xué)品在配方中的具體量。如果無法獲取該信息（例如，通過材料供應(yīng)商），利用最差的估計(jì)方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定是可接受的。例如，一種可能的假設(shè)是在最終器械配方中使用100%的材料（例如，樹脂球）為關(guān)注的化學(xué)品（即，所提供材料中的任何化學(xué)成分）。

4）    通過器械名稱、制造商和注冊證號(hào)來識(shí)別的任何在中國銷售的其他器械的等同性，包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學(xué)物以及使用的成分和數(shù)量的比較性信息。該信息通常僅適用于由相同制造商所制造的成分。

如果無法獲取關(guān)于成分化學(xué)物質(zhì)的等同性和數(shù)量的信息（例如，通過材料供應(yīng)商），使用極性溶劑（例如，水、0.9%生理鹽水）、半極性溶劑（例如，異丙醇、乙醇、酒精/水）和非極性溶劑（例如，己烷）生成的器械浸提液的化學(xué)表征可能足以支持器械的生物相容性評(píng)價(jià)。溶劑的選擇取決于器械材料并應(yīng)進(jìn)行論證。另外，浸提條件（即溶劑、溫度和時(shí)間）不應(yīng)破壞器械完整性。

此外，評(píng)價(jià)患者與器械或器械組件的接觸情況應(yīng)提供下述接觸信息：

5）針對(duì)患者直接或間接接觸的每種化學(xué)物質(zhì)（包括任何相關(guān)雜質(zhì)）的暴露評(píng)價(jià)。如果可能存在重復(fù)劑量，應(yīng)納入患者接觸量計(jì)算的考慮范圍。這包括能夠在器械表面或內(nèi)部移動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。如果需要通過試驗(yàn)來評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)是否在器械中發(fā)生遷移，可利用前述用于洗脫的化學(xué)表征試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。針對(duì)此試驗(yàn)來提供試驗(yàn)報(bào)告（包括試驗(yàn)條件的詳細(xì)信息）以確認(rèn)化學(xué)物質(zhì)在預(yù)期使用條件下是穩(wěn)定的。如在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中所討論的，描述性信息或許足以替代任何新試驗(yàn)。

不管是因?yàn)槠餍到M件中的化學(xué)物質(zhì)與身體隔絕而與組織無直接或間接接觸，還是基于上述試驗(yàn)結(jié)果，如果這些信息證實(shí)器械或器械組件中的化學(xué)物質(zhì)不存在毒性問題，則無需提供進(jìn)一步信息。

如果上述信息暗示患者與器械或器械組件中的化學(xué)物質(zhì)接觸，應(yīng)提供下述毒理學(xué)信息：

6）利用文獻(xiàn)中的毒性信息和申請(qǐng)人根據(jù)所有已知的毒性反應(yīng)生成的任何可獲得的、未發(fā)表的數(shù)據(jù)，對(duì)每個(gè)化學(xué)實(shí)體進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。在無法通過文獻(xiàn)、供應(yīng)商和/或之前申請(qǐng)的醫(yī)療器械獲取用于化學(xué)實(shí)體的全部毒理學(xué)特征的情況下，除非提供科學(xué)原理來解釋為何無需進(jìn)行額外試驗(yàn)，否則，可能需要對(duì)化學(xué)實(shí)體進(jìn)行整套毒性試驗(yàn)（即在附件1中概述的試驗(yàn)以外的試驗(yàn)，包括但不限于遺傳毒性、生殖和發(fā)育毒性和致癌性）。

毒理學(xué)關(guān)注水平應(yīng)依據(jù)患者與化學(xué)實(shí)體的接觸情況和可用的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。一種評(píng)價(jià)方法是考慮患者與器械或器械組件的全部接觸情況與已知毒量或可能存在毒量的關(guān)系。

如果可用的毒性信息表明即使釋放出所有化學(xué)物質(zhì)也不會(huì)引起毒性問題（即接觸量低于存在產(chǎn)生毒性問題的接觸量），那么無需獲取進(jìn)一步信息。

但是，如果在釋放所有化學(xué)物質(zhì)后產(chǎn)生潛在毒性問題，將需要獲取進(jìn)一步信息來確定釋放了多少化學(xué)物質(zhì)以及體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的歸屬。具體來說，應(yīng)提供下述信息：

7） 用于證明患者在30天內(nèi)（或在臨床使用和安全界限范圍內(nèi)可能發(fā)生的最差情況下）可能接觸（例如，釋放量）的化學(xué)物質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

8） 如果數(shù)據(jù)指示患者將與化學(xué)物質(zhì)（例如，通過洗脫）接觸，可能必須在臨床相關(guān)動(dòng)物模型中對(duì)器械上的化學(xué)物質(zhì)的歸屬進(jìn)行評(píng)價(jià)，以評(píng)價(jià)排泄時(shí)間，并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析（例如，吸收、分布、代謝和排泄（ADME））。

（三）  現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)

為減少不必要的試驗(yàn)（包括動(dòng)物研究），建議申請(qǐng)人在進(jìn)行醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)考慮所有有用的相關(guān)信息。在適當(dāng)情況下，申請(qǐng)人所考慮的信息可能包含以下方面：

1. 已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械：已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料的經(jīng)驗(yàn)（例如，前代器械、經(jīng)批準(zhǔn)第三類器械、等同器械），同樣可作為在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行考慮的問題。當(dāng)申請(qǐng)人能夠擁有其本身的經(jīng)驗(yàn)而不是由其它制造商或供應(yīng)商提供的經(jīng)驗(yàn)（可能不清楚器械的制造和加工過程），這些信息可能更有意義。申請(qǐng)人應(yīng)在其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中明確如何利用已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械來識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)和/或消減所識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)參考已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械時(shí)，包括提交醫(yī)療器械注冊證編號(hào)以及所提交的特定檢測報(bào)告或數(shù)據(jù)的參考文獻(xiàn)時(shí)（如適用），申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行明確說明。申請(qǐng)人也應(yīng)將申報(bào)器械材料與已獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料進(jìn)行明確比較。利用附件5中所提供的文件示例來提供這種比較可能是有用的。

2. 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)：針對(duì)特定醫(yī)療器械類型或材料的標(biāo)準(zhǔn)在指示風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定方面是有用的；但是，利用標(biāo)準(zhǔn)的程度可能取決于標(biāo)準(zhǔn)的特異性和/或特定材料。在理想情況下，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有足夠特異性，能夠提供與材料風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的有用信息。確定基體材料成分的標(biāo)準(zhǔn)也可以作為將材料特征整合到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的起點(diǎn)來提供信息。鑒于制造和加工過程可能對(duì)整合到最終醫(yī)療器械中的聚合物所產(chǎn)生的影響，使用材料標(biāo)準(zhǔn)可能不足以識(shí)別出由聚合物制成器械的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)。

3. 文獻(xiàn)和其它公開信息：申請(qǐng)人應(yīng)審核所有有用的毒性方面的文獻(xiàn)和其它公共信息，以決定其醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風(fēng)險(xiǎn)。如果無法獲取用于對(duì)復(fù)合物安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，那么，可利用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）來評(píng)價(jià)部分生物相容性終點(diǎn)。

申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)審有用文獻(xiàn)和其他公共信息，以識(shí)別出與使用其器械相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)和可能的風(fēng)險(xiǎn)消減措施。申請(qǐng)人應(yīng)選擇通過哪些文獻(xiàn)和其他公共信息來提示其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定；應(yīng)在評(píng)價(jià)信息與特定醫(yī)療器械相關(guān)程度的前提下，對(duì)所有有用信息進(jìn)行考慮。此外，當(dāng)對(duì)與特殊器械材料相關(guān)的有用文獻(xiàn)進(jìn)行考慮時(shí)，申請(qǐng)人也應(yīng)評(píng)價(jià)該信息是否與醫(yī)療器械的制造和加工相關(guān)。同樣，當(dāng)材料或供應(yīng)商發(fā)生變更時(shí)，如臨床資料等文獻(xiàn)或其它公共信息的相關(guān)程度會(huì)降低。這些變更可能影響醫(yī)療器械的安全性或有效性并在提交的任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中進(jìn)行適當(dāng)考慮。

如果目前已有發(fā)表的文獻(xiàn)可用于支持省略某項(xiàng)生物相容性試驗(yàn)，應(yīng)遞交與申報(bào)器械使用相比的文獻(xiàn)中報(bào)告的暴露劑量、途徑和頻次的適用性。此外，盡管文獻(xiàn)可能適用于對(duì)某個(gè)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該文獻(xiàn)可能不適用于豁免進(jìn)行所有生物相容性試驗(yàn)。

4. 臨床經(jīng)驗(yàn)：應(yīng)在器械的總體受益-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測條件下考慮臨床經(jīng)驗(yàn)，通過器械數(shù)據(jù)的總體可用情況可推測更需要進(jìn)行哪項(xiàng)試驗(yàn)，或者，是否需要進(jìn)行全部試驗(yàn)。

通常，臨床研究在識(shí)別生物相容性關(guān)注問題方面并不敏感。可能無法識(shí)別出由非生物相容性材料引起的臨床癥狀或亞臨床癥狀，或者，這些癥狀可能無法與疾病狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分，因此，無法通過臨床資料進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。

臨床研究經(jīng)驗(yàn)同樣可能指示為下一代器械進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。但是，也存在無法找到可用于提供相關(guān)生物相容性信息的臨床經(jīng)驗(yàn)的情況。

5. 動(dòng)物研究經(jīng)驗(yàn)：醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的體內(nèi)動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可用于替代一些生物相容性試驗(yàn)。如果研究旨在包括對(duì)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，可使用相關(guān)動(dòng)物模型中所進(jìn)行的試驗(yàn)。這些研究應(yīng)評(píng)價(jià)植入到臨床相關(guān)植入部位中的供試品所引起的生物學(xué)反應(yīng)。

如果動(dòng)物研究數(shù)據(jù)（例如，組織學(xué)、尸體剖檢）識(shí)別出了不良生物學(xué)反應(yīng)，或許會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行一些額外的生物相容性試驗(yàn)。

動(dòng)物研究經(jīng)驗(yàn)可能預(yù)示需要對(duì)新一代器械進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。但是，同樣在某些情況下，未發(fā)現(xiàn)有用的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，因此，無法提供相關(guān)的生物相容性信息。

（四）  生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)

與GB/T 16886.1-2011相似，本指導(dǎo)原則也采用表格（矩陣）的形式概括為生物學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)提出的建議。本指導(dǎo)原則認(rèn)同GB/T 16886.1中已確立的用于識(shí)別接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間的框架（例如，重復(fù)使用的累積效應(yīng)）。但是，對(duì)于GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)中識(shí)別出的評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行了幾項(xiàng)修改，其原因如附件1所示。

本表格中的一些終點(diǎn)（慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和降解性）并未作為單獨(dú)一列引入到GB/T 16886.1-2011的附件A中，而是納入到上一版GB/T 16886.1中。此外，為由材料介導(dǎo)的熱原增加一列，該列作為GB/T 16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。附件2是生物相容性評(píng)價(jià)流程圖，該流程圖解釋了何時(shí)需要進(jìn)行額外生物相容性評(píng)價(jià)。如果使用新型材料或新的制造工藝（即之前尚未在具有相同接觸類型和接觸時(shí)間、在中國境內(nèi)合法銷售的醫(yī)療器械中使用的材料或工藝），超出GB/T 16886.1中推薦評(píng)價(jià)范圍的其它評(píng)價(jià)可能需要對(duì)生物相容性特征進(jìn)行完整描述。

如果器械具有多種接觸類型，申請(qǐng)人應(yīng)該納入信息以解決為器械識(shí)別出的每種接觸類型，即使在整個(gè)生物相容性評(píng)價(jià)中可能不必為每種接觸類型進(jìn)行試驗(yàn)。

如附件1和附件5中所述，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每項(xiàng)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)行額外試驗(yàn)。矩陣中包含的所有生物學(xué)反應(yīng)不可能與所有器械相關(guān)。因此，修改后的矩陣僅是為選擇進(jìn)行考慮的終點(diǎn)的一個(gè)框架，并非規(guī)定生物相容性試驗(yàn)的清單。應(yīng)在為附件1中識(shí)別出的每項(xiàng)終點(diǎn)進(jìn)行申報(bào)的文件中納入支持采用之前收集的信息來替代額外生物相容性試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)。在為所有醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)的過程中，并非始終需要化學(xué)配方和加工信息；但是，該信息可能有助于申請(qǐng)人為支持豁免為任何推薦終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)來提供依據(jù)。

GB/T 16886.1-2011，4.1節(jié)指出評(píng)價(jià)可能包括相關(guān)的臨床前和臨床經(jīng)驗(yàn)研究以及實(shí)際試驗(yàn)。采用這樣的評(píng)價(jià)，如果材料與設(shè)計(jì)中器械在規(guī)定的使用途徑和物理形態(tài)具有可證實(shí)的安全應(yīng)用史，即可得出無需進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)論。為決定無需進(jìn)行額外的生物相容性試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)提供證據(jù)來證明，每種材料與組織接觸的類型和時(shí)間、其外形、配方、工藝、成分相互作用和儲(chǔ)存條件與競爭器械使用的材料相同，或與申報(bào)器械相比，可證明競爭器械是“最差”情況。如有差異，應(yīng)對(duì)差異進(jìn)行解釋，并證明之前的數(shù)據(jù)如何適用于支持醫(yī)療器械最終產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)。如果為這些研究收集的數(shù)據(jù)中不存在特定的生物相容性終點(diǎn)，體內(nèi)動(dòng)物研究數(shù)據(jù)和/或臨床資料的使用可能存在局限性。

五、生物學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的提交和解釋

建議在申報(bào)資料中生物學(xué)評(píng)價(jià)章節(jié)的起始部分提供器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。根據(jù)上述注意事項(xiàng)，申請(qǐng)人應(yīng)清楚概括其與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定相關(guān)的結(jié)論并解釋所識(shí)別出的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)和用于消減所識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)的有用信息之前的相關(guān)性，并識(shí)別任何仍存在的知識(shí)缺口。申請(qǐng)人應(yīng)識(shí)別任何生物相容性試驗(yàn)或其它執(zhí)行用于消減任何剩余風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)。

申請(qǐng)人也應(yīng)解釋在其生物相容性試驗(yàn)或其他評(píng)價(jià)中識(shí)別出的任何毒性和不良反應(yīng)。作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的組成部分，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)任何其它可提供額外解釋的有用信息進(jìn)行討論（如體內(nèi)動(dòng)物研究結(jié)果）。一般來說，應(yīng)在考慮器械預(yù)期用途的情況下，作為整體受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的組成部分，對(duì)生物相容性試驗(yàn)確定的潛在毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

在生物相容性評(píng)價(jià)過程中，如果根據(jù)GB/T 16886.18《醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第18部分：材料的化學(xué)表征》或GB/T 16886.19《醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第19部分：材料的物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和形貌學(xué)表征》進(jìn)行化學(xué)表征試驗(yàn)，了解這些標(biāo)準(zhǔn)僅包含與多種分析技術(shù)相關(guān)的一般信息而不含有可接受準(zhǔn)則至關(guān)重要。因此，為支持符合性聲明，作為用于支持這些標(biāo)準(zhǔn)使用的補(bǔ)充信息的部分內(nèi)容，建議在提交的結(jié)果中提供用于選定方法和方案的原理，因此，能夠評(píng)價(jià)所獲取的信息是否將為申報(bào)的器械的生物相容性提供支持。

附件8對(duì)生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定總結(jié)表進(jìn)行了舉例說明。申請(qǐng)人可能發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行器械生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定時(shí)，利用這種方法和格式是有用的。審評(píng)部門將在總體生物相容性評(píng)價(jià)中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行評(píng)審，并決定風(fēng)險(xiǎn)、消減措施和生物相容性試驗(yàn)或其它信息是否適用于支持醫(yī)療器械的生物相容性。

附件1 生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)

下述為用于進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)的框架而不是試驗(yàn)清單。針對(duì)特定醫(yī)療器械，要求對(duì)不同的生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括附加終點(diǎn)或比適用終點(diǎn)更少的終點(diǎn)。如果不清楚器械的類別，建議查閱特定器械指導(dǎo)原則或聯(lián)系合適的審核部門以獲取更多信息。

表1 生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)

X代表GB/T16886.1-2011推薦考慮的終點(diǎn)

O代表額外推薦考慮的終點(diǎn)

備注* 應(yīng)在生物學(xué)安全性評(píng)價(jià)中，利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)、通過額外特定終點(diǎn)試驗(yàn)或針對(duì)為何無需對(duì)終點(diǎn)進(jìn)行額外評(píng)價(jià)的原理來解決所有X和O。

備注+ 的組織包括組織液和皮下間隙。

備注^適用于所有的在體外循環(huán)中使用的器械。

備注# 表示對(duì)于新材料、已知具有生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標(biāo)人群（如孕期婦女）的器械和器械材料在生殖器官中有局部暴露的可能性的器械，應(yīng)評(píng)價(jià)生殖和發(fā)育毒性。

備注@ 持續(xù)與組織接觸的預(yù)期可降解的任何器械、器械組件或材料應(yīng)提供降解信息。

如上述表1所述，建議在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍之外的更大范圍中考慮急性全身毒性、亞慢性毒性和植入終點(diǎn)。

建議應(yīng)考慮在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍更廣的器械/組織接觸范圍中進(jìn)行刺激評(píng)價(jià)。

建議應(yīng)考慮在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍更廣的器械/組織接觸范圍中進(jìn)行遺傳毒性評(píng)價(jià)。

此外，建議申請(qǐng)人考慮通過單獨(dú)評(píng)價(jià)來評(píng)價(jià)可能存在熱原的器械材料化學(xué)成分。認(rèn)為這種經(jīng)材料介導(dǎo)的熱原是GB/T 16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。但是，如果急性全身毒性或植入研究不包含定期溫度測定數(shù)據(jù)（例如，最初3個(gè)小時(shí)，每隔30分鐘進(jìn)行一次測定）或未在合理的動(dòng)物模型中進(jìn)行該研究（即，家兔），利用該研究數(shù)據(jù)來替代單獨(dú)進(jìn)行的熱原評(píng)價(jià)是不合理的。

附件2 生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖

附件3 術(shù)語

1. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定（Risk assessment）：包括風(fēng)險(xiǎn)分析（系統(tǒng)運(yùn)用可獲得信息來識(shí)別危害并估計(jì)其風(fēng)險(xiǎn)）和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（將估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)和給定的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)則進(jìn)行比較，以確定風(fēng)險(xiǎn)可接受性的過程）的全過程。

2. 生物相容性（Biocompatibility）：某一醫(yī)療器械或材料在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反應(yīng)的能力。

3. 接觸（Contact）：

a. 直接接觸（Direct contact）：適用于與人體組織進(jìn)行物理接觸的器械或器械組件的術(shù)語。

b. 間接接觸（Indirect contact）：適用于在液體或氣體與人體組織進(jìn)行物理接觸之前所流經(jīng)的器械或器械組件（在這種情況下，器械或器械組件本身不與人體組織發(fā)生物理接觸）的術(shù)語。

c. 不接觸（Non-contact）：適用于不直接或間接與人體接觸（例如，獨(dú)立軟件或數(shù)據(jù)庫）和適用于除確認(rèn)不與人體接觸外無需生物相容性信息的器械或器械組件的術(shù)語。

d. 瞬時(shí)接觸（Transient contact）：適用于與人體組織發(fā)生極短暫接觸的器械或器械組件的術(shù)語（例如，使用不超過一分鐘的皮下注射針）。

4. 最終成品（Final finished form）：適用于經(jīng)歷所有為“待銷售”器械進(jìn)行的制造工藝的器械或器械組件，包括包裝和滅菌（如適用）。

5. 材料（Material）：物質(zhì)或組成或制成物品的物質(zhì)。

6. 新型材料（Novel material）：之前未在任何在中國合法銷售的醫(yī)療器械中使用的材料。

7. 降解（Degradation）：器械分解，可能形成新的化學(xué)物質(zhì)或吸收材料，造成器械（器械功能）的機(jī)械特性和/或物理特性隨時(shí)間丟失。

8. 可浸提物（Extractables）：某一醫(yī)療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預(yù)期臨床使用相同或更嚴(yán)格的條件下浸提時(shí)，能釋放出的物質(zhì)。

9. 極限浸提（Exhaustive extraction）：隨后的浸提至浸提液中的可浸提物質(zhì)的量小于第一次浸提液中10%檢出量的浸提。

10. 可濾瀝物（Leachables）：醫(yī)療器械與水或使用中有關(guān)的液體作用時(shí)，從該醫(yī)療器械釋放出的化學(xué)物質(zhì)。

11. 毒理學(xué)危害（Toxicological hazard）：某一化合物或材料導(dǎo)致不良生物學(xué)反應(yīng)的潛能，考慮該反應(yīng)的性質(zhì)和誘發(fā)反應(yīng)所需的劑量。

12. 毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（Toxicological risk）：針對(duì)特定的接觸水平，發(fā)生特定程度不良反應(yīng)的概率。

13. 中毒（Toxic）：造成損傷或死亡（特別是通過化學(xué)方法）的后果。

14. 毒性（Toxicity）：物質(zhì)引起中毒的程度。

15. 體內(nèi)動(dòng)物研究（In vivo animal study）：設(shè)計(jì)旨在為器械安全性、用于生命系統(tǒng)的潛在性能和/或?qū)ζ餍档纳�物學(xué)反應(yīng)提供初始信息的非臨床動(dòng)物研究。

16. 申請(qǐng)人（Sponsor）：制造商、提交者或申請(qǐng)者。

編制說明

指導(dǎo)原則制訂的目的

本指導(dǎo)原則制訂的目的是為了能夠滿足新法規(guī)、新標(biāo)準(zhǔn)的要求，并用于指導(dǎo)和規(guī)范審查人員對(duì)與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)，同時(shí)也可用來指導(dǎo)注冊申請(qǐng)人對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫。

本指導(dǎo)原則旨在讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評(píng)時(shí)把握基本的要求尺度，以確保產(chǎn)品的生物安全性。

指導(dǎo)原則編制的依據(jù)

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第680號(hào)）

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

關(guān)于印發(fā)《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范的通知》（食藥監(jiān)械管〔2014〕209號(hào)）

關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）

YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

YY/T 1512-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理過程中生物學(xué)評(píng)價(jià)的實(shí)施指南》

國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他與醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)的規(guī)范性文件

本指導(dǎo)原則文本結(jié)構(gòu)說明

本指導(dǎo)原則將由正文和8個(gè)附件組成。附件的主要內(nèi)容為：

附件1：生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)，建議納入的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)。

附件2 ：生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖，闡述生物學(xué)評(píng)價(jià)的一般流程。

附件3：術(shù)語，本指導(dǎo)原則中涉及的專業(yè)用詞的定義。

附件4：用于生物相容性評(píng)價(jià)的器械主文件，建議納入到器械主文件中的信息。

附件5：組件和器械文件示例，將供試品與醫(yī)療器械成品進(jìn)行比較或?qū)⒅�前在中國合法上市的醫(yī)療器械與申報(bào)器械進(jìn)行比較時(shí)所使用的文件示例。

附件6 ：文獻(xiàn)檢索和篩選，建議文獻(xiàn)檢索和篩選的一般流程和文件格式。

附件7 生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，建議實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的信息。

附件8 ：生物學(xué)評(píng)價(jià)總結(jié)表，建議用于注冊申報(bào)時(shí)提交的生物相容性信息概述的示例表。

指導(dǎo)原則中具體內(nèi)容的編寫考慮及說明

本指導(dǎo)原則適用于與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)的考慮，提出了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的總則。醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的重點(diǎn)將從簡單選擇哪些生物學(xué)試驗(yàn)向綜合分析已有的信息，從而考慮選擇部分或全面豁免生物學(xué)試驗(yàn)轉(zhuǎn)移，因此本指導(dǎo)原則供申請(qǐng)人在準(zhǔn)備生物學(xué)評(píng)價(jià)注冊資料和審評(píng)人員對(duì)注冊資料技術(shù)審評(píng)時(shí)參考。

本指導(dǎo)原則的內(nèi)容重點(diǎn)參考美國FDA的指南文件Use of International Standard ISO10093-1,"Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation andtesting within a risk management process"（發(fā)布于2016年6月16日），同時(shí)結(jié)合關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》 (國食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào))和ISO 10993-1 : 2018 Biologicalevaluation of medical devices Part 1: Evaluation and testing within a riskmanagement process中的相關(guān)內(nèi)容，力求使本指導(dǎo)原則的評(píng)價(jià)理念接近于國際上目前關(guān)于醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的認(rèn)識(shí)。

（三）有關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別

在正文中刪減的一些舉例在編制說明中給出，以幫助對(duì)正文的理解。

潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應(yīng)的物理特性。這些物理特性包括表面性能、周圍組織受力（如機(jī)械力、熱力、電磁力）、幾何構(gòu)造和顆粒物等。此外，制造和工藝參數(shù)的改變可能對(duì)生物相容性造成影響。例如，植入器械的初始工藝可能包括將器械置于酸浴中，以便于對(duì)植入物表面進(jìn)行鈍化處理。如果改變此鈍化工藝，消除酸浴，以便采用其它方法對(duì)表面進(jìn)行鈍化處理，那么，消除酸浴可能意外造成熱原物質(zhì)消除程度降低，從而在植入器械后引發(fā)熱原反應(yīng)（發(fā)熱）。其它可能影響生物相容性的常見改變是變更樹脂供應(yīng)商。例如，如果新的樹脂供應(yīng)商未清除所有加工溶劑（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性（例如，細(xì)胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。

潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)驗(yàn)，最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)；由材料供應(yīng)商提供的信息；最終成品器械的化學(xué)分析或表面分析以及公開發(fā)表的文獻(xiàn)。在特定情況下，如上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)驗(yàn)可用于提供信息。例如，在有限時(shí)間內(nèi)，患者關(guān)于與皮膚接觸器械的經(jīng)驗(yàn)（包括關(guān)于可能發(fā)生刺激或致敏的信息）可能有助于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。

當(dāng)利用特定器械的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于新器械申報(bào)時(shí)，了解如何將供試器械與研究器械進(jìn)行比較至關(guān)重要。通常，供試器械與研究器械越相似（包括其預(yù)期用途），風(fēng)險(xiǎn)信息可能越適用。例如，對(duì)于由某種聚合物組成的血管導(dǎo)管，引用血液接觸器械中相同聚合物的經(jīng)驗(yàn)將比僅接觸粘膜的器械中使用類似聚合物的經(jīng)驗(yàn)更適用。類似地，使用相同配方和加工制成的器械組件的經(jīng)驗(yàn)（例如，產(chǎn)品族中的器械）將比不同制造商以未知配方和加工制造的器械組件的經(jīng)驗(yàn)更適用。

在特定情況下，申請(qǐng)人可能計(jì)劃使用已知存在毒性但是可用于最終用途的材料。在這種情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮將使用本產(chǎn)品的預(yù)期使用人群（例如，用于臨床醫(yī)生的防護(hù)面罩）或?qū)⒗�用器械進(jìn)行治療的人群，并且，包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢的討論和已考慮的潛在風(fēng)險(xiǎn)消減措施（例如，氣密封）。

對(duì)器械最終產(chǎn)品中所使用的材料進(jìn)行化學(xué)分析能夠提供大量信息。進(jìn)行化學(xué)分析可能特別有助于證明之前經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療器械的化學(xué)毒性試驗(yàn)與正接受審評(píng)的器械之間存在相關(guān)性。例如，在某些情況下，利用化學(xué)分析能夠證明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發(fā)生變化，因此，無需利用該類溶劑額外進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。此外，可利用化學(xué)分析來評(píng)價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)制品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。例如，利用極限浸提技術(shù)進(jìn)行的化學(xué)分析（依據(jù)GB/T 16886.12標(biāo)準(zhǔn)）同樣有助于對(duì)如潛在致癌性等長期毒性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。也可使用浸提技術(shù)來識(shí)別體內(nèi)合成（例如，原位聚合材料）或可吸收（例如，降解材料）材料的中間體和最終分解產(chǎn)物。但是，通常利用化學(xué)分析不足以對(duì)最終成品器械的所有風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，其原因是，化學(xué)分析將不會(huì)考慮到成品器械的各個(gè)方面，如表面性能（例如，粗糙-拋光表面）或在特定情況下對(duì)生物學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生影響的器械幾何構(gòu)造（例如，促凝性、植入）。此外，化學(xué)分析的結(jié)局通常對(duì)試驗(yàn)參數(shù)較為敏感。應(yīng)選擇浸提劑，從而優(yōu)化與器械材料之間的相容性，并為可能在臨床使用中進(jìn)行浸提的化學(xué)制品類型的信息。應(yīng)謹(jǐn)慎使用使聚合物發(fā)生膨脹、造成聚合物降解或溶解，或干擾化學(xué)制品檢測的試劑。

最后，可能存在利用現(xiàn)有信息無法解決的潛在危害。在特定情況下，如在標(biāo)準(zhǔn)配方中增加新化學(xué)制品，由于材料和新增化學(xué)制品之間可能發(fā)生相互作用，因此，新增化學(xué)制品和原始材料單獨(dú)的毒性信息可能是不充分的。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)考慮關(guān)于新增材料、基礎(chǔ)材料以及兩者之間的化學(xué)相互作用所了解的信息。

生物相容性評(píng)價(jià)是成品醫(yī)療器械的一項(xiàng)評(píng)價(jià)，對(duì)于滅菌產(chǎn)品，應(yīng)考慮對(duì)滅菌后的產(chǎn)品作為最終成品。但是，申請(qǐng)人應(yīng)了解每件器械組件和組件之間可能發(fā)生的任何生物相容性方面的相互作用。當(dāng)器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評(píng)價(jià)之間的相互作用變得復(fù)雜化時(shí)，這是非常重要的。例如，如果金屬支架的聚合物涂層逐漸分離，那么，最終器械生物相容性評(píng)價(jià)結(jié)果可能不足以反應(yīng)器械的長期臨床性能，并且，可能需要對(duì)帶有或不帶有涂層的支架進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。同樣，對(duì)于原位聚合和可吸收密封劑，在材料隨時(shí)間變化的位置，可能需要分別對(duì)預(yù)聚合、聚合和降解密封劑進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（四）有關(guān)表1 生物相容性評(píng)價(jià)終點(diǎn)，歷史版本GB/T 16886.1中的表格對(duì)何時(shí)進(jìn)行慢性毒性和致癌性評(píng)價(jià)的時(shí)間進(jìn)行了識(shí)別。GB/T 16886.1-2011從表格中刪除了這些終點(diǎn)所在列和用于降解和生殖發(fā)育毒性的列，附件1目前聲明稱：“除表1所設(shè)定的框架外，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定對(duì)下述情況進(jìn)行考慮，下述各項(xiàng)考慮了接觸的特殊本質(zhì)和時(shí)間：慢性毒性、致癌性、降解、毒代動(dòng)力學(xué)、免疫毒性、生殖／發(fā)育毒性或其它器官特異性毒性”。對(duì)于歸類為與粘膜、破損或損傷表面、血管或組織／骨／牙本質(zhì)持久接觸的器械，由于可能發(fā)生在短期評(píng)價(jià)中無法檢出的、與長期接觸相關(guān)的不良生物學(xué)反應(yīng)，因此，建議考慮慢性毒性。此外，還建議可為下述各類器械提供致癌性評(píng)價(jià)（通常通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行）：與破損或損傷表面永久接觸的表面接觸器械和所有與外部永久聯(lián)通和植入的器械。

編寫進(jìn)度說明

本年度完成了正文和附件1——附件3的編制工作，明年我們見繼續(xù)完成附件4——附件8的編寫。

指導(dǎo)原則制訂單位

本指導(dǎo)原則主要起草單位上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心。上海生物材料研究測試中心和陜西新藥審評(píng)中心參與編寫。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)三部是本指導(dǎo)原則制定過程中主要的指導(dǎo)專家，國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)一部、二部、四部和五部、山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)中心、山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心和美敦力（上海）管理有限公司均對(duì)本指導(dǎo)原則的制定提出了寶貴的意見。