邢冰冰 1，何天平 2，張大威 2，梁毅 1

1 中國藥科大學 國際醫(yī)藥商學院，南京市， 211198

2 江蘇省藥品監(jiān)督管理局，南京市， 210008

摘要 ：  目的 梳理并分析 醫(yī)療器械注冊人制度試點工作 的現(xiàn)狀和存在的 問題 ，為全面落地實施醫(yī)療器械注冊人制度提供參考意見。 方法 運用 文獻分析法、 對比分析法、實地調(diào)研法綜合分析醫(yī)療器械注冊人制度 下進行委托生產(chǎn)現(xiàn)狀、優(yōu)勢以及風 險。 結果 醫(yī)療器械注冊人制度下進 行委托生產(chǎn)帶來紅利 的同 時也會帶來風 險 。 結論 應從注冊人、受托生 產(chǎn)企業(yè)、 監(jiān)管部門不 同主體考慮完善醫(yī)療器械注冊人制度， 加強產(chǎn) 品 委托生產(chǎn) 的質(zhì)量監(jiān)管。

關鍵詞 ： 醫(yī)療器械注冊人 ；委托生產(chǎn)； 風 險； 質(zhì)量

為鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新 ，2017 年中共中央辦公廳、國務 院辦公廳 印發(fā)《關 于深化審評審批制度 改革鼓勵藥品 醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔 2017〕 42 號) 提出 允許 醫(yī)療器械研發(fā)機構和科研人 員申請醫(yī)療器械上市許可。 之后 ，上海、天津、廣東相繼開展 醫(yī)療器械注冊人制度試點工作。 2019 年， 國家藥 品監(jiān)督管理局發(fā)布《 國家藥監(jiān)局關于擴大醫(yī)療器械注冊人制 度試 點工作的通知》(國藥監(jiān)械注〔 2019〕33 號) [2]，試 點范圍擴大到 全國范圍 內(nèi)的 21 個省、 自治 區(qū)、 直轄市 。2021 年， 國家藥 品監(jiān)督管理 局發(fā)布最新修訂《 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》， 正式設立醫(yī)療器械注冊人 制度 [3] 。在查 閱大量文獻 的基礎上 ，筆者前往江蘇省 實施 醫(yī)療器械注 冊人制度典型企業(yè)實地考察， 與企業(yè)人 員 召開研討會，詢問、聽 取并收 集企業(yè)實施注冊人制度相關情況。通過梳理分析，筆者認為注冊人制度 能夠帶來紅利，同時制度實施仍存在風 險 ，要多角度完善 醫(yī)療器械注冊 人制度，加強產(chǎn) 品委托生產(chǎn)的質(zhì)量監(jiān)管，從而促進 醫(yī)療器械注冊人制度 全面落地實施。

1、醫(yī)療器械注冊人制度簡介

醫(yī)療器械注冊人制度是當今國 際社會醫(yī)療器械領域 的通行管理制度 ， 是貫 穿醫(yī)療器械全生命周期的基本法律制度。 它是指符合條件 的醫(yī)療 器械注冊 申請人申請并取得醫(yī)療器械注冊證后成為 醫(yī)療器械注冊人   (以下簡稱 “ 注冊人 ” ) 。其核心要義 即注冊人以 自身名義將產(chǎn)品推 向市場， 對產(chǎn) 品全生命周期負 責。 申請人可以委托具備相應生產(chǎn)能力 的企業(yè)生產(chǎn)樣 品， 注冊人可以將獲證產(chǎn) 品委托給具備生產(chǎn)能力 的一家 或多家企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn) 品。注冊人制度解除產(chǎn) 品 “ 上市許可 ”與 “ 生產(chǎn)許 可”的捆綁， 可以促進醫(yī)療器械創(chuàng)新、 優(yōu)化資源配置、 落實企業(yè)責  任、 提高監(jiān)管效率 ，但注冊人制度下進行產(chǎn)品委托生產(chǎn) ，對委托雙方 主體提出更高 的要求 ，也給監(jiān)管部 門帶來新的挑戰(zhàn)。

2、醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)現(xiàn)狀

2.1 注冊人制度下 的委托生產(chǎn)

根據(jù) 國家藥品監(jiān)督管理局關于 醫(yī)療器械注冊人制度 的相關規(guī)定 ，注冊 人應 當是具備含法規(guī)事務、質(zhì)量管理、 上市后事務等的相關人 員， 能 夠建立、 評估、審核、監(jiān)督有效運行的質(zhì)量管理體系， 掌控產(chǎn) 品全生 命周期各環(huán)節(jié)質(zhì)量 ，還應 當具備承擔醫(yī)療器械質(zhì)量安全 責任 的 能力 。 注冊人應依法承擔產(chǎn) 品全生命周期法律 責任， 與受托方簽訂委托合 同 和質(zhì)量協(xié)議， 明確委托生產(chǎn)中技術要求 、質(zhì)量保證、責任劃分、放行 要求 (包括生產(chǎn)放行、上市放行) 等責任 ，加強對受托方監(jiān)督管理 ， 評估受托方質(zhì)量管理 能力 ，定期對其開展質(zhì)量管理體系評估和 審核 ， 加強不良事件監(jiān)測 ，進行產(chǎn)品全流程追溯、監(jiān)控。 受托方應 當具備與 受托產(chǎn)品適應 的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)能力 ，承擔《 醫(yī)療器械監(jiān)督管理 條例》及其他相關法律法規(guī)、 委托合同 、質(zhì)量協(xié)議規(guī)定 的義務 責任 ， 接受注冊人的監(jiān)督并按照相關要求組織生產(chǎn)， 不得再次轉托。

2.2 注冊人制度下委托生產(chǎn) 的特 點

注冊人制度將委托生產(chǎn)主體范 圍擴大，委托方不再局限于生產(chǎn)企業(yè)，受

托方可以結合委托方 需求及其 資源獲得相應的生產(chǎn)許可，與傳統(tǒng)委托生 產(chǎn)的對比見表 1，這樣可 以整合委托雙方 的資源， 促進行業(yè)精細分工， 使專業(yè)人干專業(yè)事是 醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展一大進步。

表 1  醫(yī)療 器械 注冊 人 制 度 下 的 委托 生產(chǎn) 與傳 統(tǒng)委 托 生產(chǎn) 的對 比表

2.3 注冊人制度下委托生產(chǎn)類型

2.3.1 大型 醫(yī)療器械企業(yè)集 團 內(nèi)部委托生產(chǎn)

江蘇省是全國 醫(yī)療器械大省， 截至 2020 年 7 月 20 日， 江蘇省完成醫(yī) 療器械注冊人制度試 點受托生產(chǎn)備案事項 38 項， 涉及 57 家企業(yè)參與 試點 ，均為企業(yè)集 團 內(nèi)部 的委托生產(chǎn)。 大型醫(yī)療器械企業(yè)內(nèi)部委托生 產(chǎn)可 以避免核 心技術泄露風險 ，使集團 內(nèi)部資源及人才優(yōu)勢調(diào)配更加 合理 ，集 中管理更有效率地釋放產(chǎn) 能， 讓 負責研發(fā)環(huán)節(jié) 的子公 司更加 專注于研發(fā)核 心產(chǎn) 品 ，節(jié)省硬件設施成本投入集團 內(nèi)有優(yōu)勢配套的生 產(chǎn)基地進行專業(yè)化生產(chǎn)制造， 術業(yè)專攻更 能保證產(chǎn) 品質(zhì)量。

2.3.2 注冊人與醫(yī)療器械代工廠委托生產(chǎn)

醫(yī)療器械代工廠是專 門從事醫(yī)療器械代工生產(chǎn) 的企業(yè)， 只負 責代工生 產(chǎn)環(huán)節(jié)。 注冊人與 醫(yī)療器械代工廠合作成為委托生產(chǎn)雙方主體 ，受托 方根據(jù)注冊人 的訂單及注冊人提供 的生產(chǎn)工藝、技術生產(chǎn)產(chǎn) 品 ，確保 生產(chǎn)過程符合法律法規(guī)、 委托生產(chǎn)合同 、質(zhì)量協(xié)議等相關文件 的要

求， 通過這種集中生產(chǎn)的方式幫助注冊人節(jié)約成本 ，優(yōu)化行業(yè) 資源配 置。

2.3.3 注冊人與專業(yè)第三方服務企業(yè)委托生產(chǎn)

醫(yī)療器械注冊人制度強化專業(yè)分工 的概念，專業(yè)第三方服務企業(yè)應運而 生 ，  形 式 主 要 包 括 兩 種 ：  合 同 生 產(chǎn) 企 業(yè) ( contractmanufacturing organization, CMO) 、合 同定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)( contract development andmanufacturing organization, CDMO)。 CMO 接受注冊人委托 ，提供 產(chǎn)品生產(chǎn) 的各項服務 ，CDMO 是 CMO 的進 階版 ，可進一步提供輔助研發(fā)、 風險管理等全生命周期的專業(yè)服務 。第三方服務企業(yè)可以利用專業(yè)化、 規(guī)�；�的企業(yè)優(yōu)勢幫助注冊人消除部分生產(chǎn)風 險、節(jié)省成本、提高效率、 加速產(chǎn)品上市。

2.4 醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)實例分析

偉康 醫(yī)療是江蘇省首批注冊人制度試點企業(yè)，集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一 體，母公司為江蘇偉康潔婧醫(yī)療器械股份有限公司(以下簡稱 “江蘇偉 康 ” ) ，主要以生產(chǎn)為主 ，子公司為蘇州偉康 醫(yī)療器械有限公 司(以下 簡稱 “蘇州偉康 ” ) ，主要 以研發(fā)、銷售為主， 實施注冊人制度后， 蘇 州偉康將 36 個產(chǎn) 品全部委托江蘇偉康生產(chǎn)，不再延續(xù)自身的生產(chǎn)許可 。 在實施注冊人制度之前， 就委托方(蘇州偉康 ) 而 言 ，作為研發(fā)型企業(yè) 受到 限制 ：① 必須要投入大量 資產(chǎn) ，具備產(chǎn)品生產(chǎn)條件后，才 能成為產(chǎn) 品注冊人； ②無 需量產(chǎn)的樣品在制度實施之前無法進行委托生產(chǎn)，且 自 身若不生產(chǎn)產(chǎn) 品無法直接將產(chǎn) 品委托生產(chǎn)。就受托方(江蘇偉康)而 言，作為生產(chǎn)型企業(yè)受到 限制：① 必須要拿到產(chǎn)品注冊證才 能從事產(chǎn)品生產(chǎn) 活動 ； ②“兩證齊全 ”限制其接受委托生產(chǎn)的范圍 ，增加研發(fā)成本 。注冊人制度實施之后 ，打破對委托雙方的 限制，讓研發(fā)者可以集中力量 研發(fā)創(chuàng)新 ，生產(chǎn)者可 以集 中生產(chǎn)， 促進偉康醫(yī)療集 團節(jié)約資源、整合資 源、 發(fā)展互補。

3、醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)存在的風險

3.1 注冊人 能力不足風 險

醫(yī)療器械注冊人應 當對產(chǎn) 品全生命周期都具備管理 能力，嚴格監(jiān)督受托 方按照要求生產(chǎn)產(chǎn) 品，而研發(fā)型注冊人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝 的認識和理解限 于研發(fā)規(guī)模，缺 乏大批量產(chǎn)經(jīng)驗，監(jiān)督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn) 責任 的能 力不足，且其質(zhì)量體系控制能力同樣值得商榷，在本身體系不完善 的情 況下，研發(fā)型注冊人難以對受托方進行全面的技術培訓，導致受托方無 法全面理解產(chǎn) 品生產(chǎn)工藝、技術要求等相關知識，造成委托方和受托方 的品質(zhì)控制差異大。

3.2 受托企業(yè)共線生產(chǎn)產(chǎn) 品存在風 險

在醫(yī)療器械注冊人制度下 ，受托方接受多家注冊人委托 ，為節(jié)約成本、 便于管理 、合理利用資源 ，生產(chǎn)過程中可能存在產(chǎn)品共線生產(chǎn)的情況。 受托企業(yè)共用廠房、人員、設備設施， 同一生產(chǎn)線可能在 不 同 時期生產(chǎn) 不同產(chǎn)品，注冊人未進行不同產(chǎn)品生產(chǎn)是否相互影 響的考察和確認，甚 至有些受托企業(yè)同一 時期生產(chǎn)不同型號 的產(chǎn)品，個別潔凈間共用或部分 生產(chǎn)環(huán)節(jié)交叉，如果沒有做好全面 的評估和有效的控制，共線生產(chǎn)產(chǎn)品 易存在交叉污染和混淆的風險 ，產(chǎn) 品質(zhì)量難以保證。

3.3 知識產(chǎn)權泄露風險

在醫(yī)療器械注冊人制度下進行委托生產(chǎn)，注冊人為保證委托生產(chǎn)產(chǎn) 品質(zhì) 量，必須要將產(chǎn) 品開發(fā)的相關技術文件授予受托方，受托方要接受注冊人的定期監(jiān)督檢查。這導致非集團 內(nèi)部委托生產(chǎn)的注冊人和受托方都面 臨著核心技術泄露的風險。目前醫(yī)療器械行業(yè)現(xiàn)狀是技術、人才不足，企業(yè)創(chuàng)新能力不足，規(guī)模普遍較小，市場 同 、質(zhì)化嚴重，小型企業(yè)難 以 承受知識產(chǎn)權泄露 的風險 ，且知識產(chǎn)權泄露會挫敗企業(yè) 的創(chuàng)新熱情。

3.4 注冊人制度相關法律法規(guī)不完善風 險

最新修訂的《 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 》正式設立醫(yī)療器械注冊人制度， 但配套制度文件仍不完善，且缺 乏針對性 的制度指導文件，全 國范 圍內(nèi)

沒有統(tǒng)一 明晰 的監(jiān)管尺度，難以建立行業(yè)規(guī)范，易形成制度環(huán)節(jié)的模糊 地帶 ，帶來監(jiān)管風 險。

3.5 跨區(qū)域委托生產(chǎn)的監(jiān)管風 險

醫(yī)療器械注冊人與受托方 的跨 區(qū)域委托生產(chǎn)行為可 能帶來監(jiān)管風險，主 要來 自檢查標準的差異及監(jiān)管信息不暢通。全 國各地區(qū) 醫(yī)療器械行業(yè)發(fā) 展水平、監(jiān)管資源參差不齊， 監(jiān)管部 門檢查內(nèi)容、頻次、模式、尺度存 在差異，導致跨 區(qū)域委托生產(chǎn)產(chǎn)品 出現(xiàn)質(zhì)量問題，委托雙方主體所在地 的監(jiān)管部 門難 以發(fā)現(xiàn)或裁決。此外，多方 多區(qū)域多環(huán)節(jié)接受委托的情況 下監(jiān)管信 息不 暢通可 能會導致檢查空白 的風險。

4、醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)的建議

4.1 完善注冊人制度配套文件

在新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)管條例》基礎上盡快完善修訂《 醫(yī)療器械生產(chǎn) 監(jiān)督管理辦法》《 醫(yī)療器械注冊管理辦法》等配套文件 [8]，制定制度 指導文件。針對委托生產(chǎn) ， 出 臺醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量 4.1 完善注冊人制度配4.1 完善注冊人制度配套文件在新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)管條例》基礎上盡快完善修訂《 醫(yī)療器械生產(chǎn) 監(jiān)督管理辦法》《 醫(yī)療器械注冊管理辦法》等配套文件 [8]，制定制度 指導文件。針對委托生產(chǎn) ， 出 臺醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量 協(xié)議等指南性文件 ，筆者在總結分析《 醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 (修訂草案征求意見稿) 》 [9]及安徽省發(fā)布 的委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議意見 稿的基礎上， 總結 出 醫(yī)療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要點

[10]，如表 2 所示。

表 2  醫(yī)療 器械 委托 生產(chǎn) 質(zhì) 量 協(xié) 議 要 點

4.2 加強對注冊人監(jiān)管

為避免注冊人 能力不足風 險， 對于注冊人 ： ① 建立注冊人資格準入制 度， 監(jiān)管部門從質(zhì)量管理、風 險防控、 責任賠償?shù)?能力進行綜合評  估， 符合條件成為注冊人 ； ② 監(jiān)管部門加強對注冊人的指導 ，幫助注 冊人 了解政策本質(zhì) 、制度流程、劃分委托雙方 責任等； ③建立質(zhì)量管 理報告制度， 按照委托生產(chǎn)品種風 險等級建立報告制度 ，便于監(jiān)管部 門能夠快速掌握產(chǎn) 品情況 ； ④ 建立 醫(yī)療器械缺 陷救濟制度， 彌補注冊 人責任賠償能力不足 ； ⑤ 建立注冊人退 出機制 ，不再符合條件 的注冊 人監(jiān)管部 門應 當取消其資格。

4.3 強化受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量意識

我國部分 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系意識淡薄，為追求利益，過分 節(jié)約成本，從而帶來產(chǎn)品質(zhì)量風險。監(jiān)管部門可以建立統(tǒng)一 的生產(chǎn)企業(yè) 質(zhì)量安全信用評定系統(tǒng)，根據(jù)企業(yè)遵守法律法規(guī)、行政處 罰、產(chǎn)品抽檢 、 監(jiān)督檢查 的情況，按照規(guī)定的標準從高到低評定生產(chǎn)企業(yè)信用等級：守 信、基本守信、失信、嚴重失信四個等級并進行公示 [11]，為注冊人挑 選受托生產(chǎn)企業(yè)提供重要參考，并對受托生產(chǎn)企業(yè)起到激勵、震懾作用， 提高其樹立質(zhì)量第一 的意識。

4.4 多角度加強委托生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)管

為加強委托生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)管，注冊人可 以組建獨立的質(zhì)管 團 隊在受托 方駐廠管理，全過程參與指導、監(jiān)督受托生產(chǎn)行為。委托雙方應針對產(chǎn) 品定期開展風 險評估、控制、驗證、質(zhì)量管理體系 自查等活動。監(jiān)管部 門要對注冊人、受托方質(zhì)量體系運行情況、生產(chǎn)狀態(tài)、變更控制、產(chǎn)品 放行等進行動態(tài)監(jiān)督檢查 ，必要時開展延伸檢查 。藥監(jiān)部門 、注冊人、 受托方之 間建立溝通交流機制，如圖 1 所示，及 時商議潛在的質(zhì)量風險 ， 快速開展有效 的質(zhì)量控制。

4.5 搭建知識產(chǎn)權保護系統(tǒng)

醫(yī)療器械注冊人與受托方之間應當搭建知識產(chǎn)權保護系統(tǒng)， 注冊人與 受托方之 間簽訂委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議之外 ，還需要簽訂知識產(chǎn)權保護協(xié) 議， 對雙方權 責進行確認并明確知識產(chǎn)權侵權 責任 ，減少或避免核 心 技術泄露 的可 能性 。對于 需要重點保護 的核心技術 ，應 當盡早 申請專 利保護。 委托雙方保護知識產(chǎn)權， 不僅是對自身權益的保護 ，更是對 醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新 能力的保護。

4.6 完善委托生產(chǎn)跨區(qū)域監(jiān)管 ，促進監(jiān)管信 息共享

2020 年， 滬蘇浙皖一市三省共同發(fā)布《 長江三角洲區(qū)域醫(yī)療器械注冊 人制度跨 區(qū)域監(jiān)管辦法(試行 ) 》 [12]，逐步探索跨區(qū)域聯(lián)合開展 醫(yī) 療器械注冊人制度試 點工作。 建立跨區(qū)域監(jiān)管機制 ： ① 建立統(tǒng)一的 網(wǎng) 上監(jiān)管信 息平 臺， 實 時共享和推送監(jiān)管信 息， 及時掌握工作動態(tài)； ② 屬地監(jiān)管與協(xié) 同監(jiān)管相結合， 委托雙方所在地藥品監(jiān)督管理部 門屬地 監(jiān)管基礎上應定期開展會商， 交流工作進展； ③建立檢查結果互認機 制， 結合我國職業(yè)化專業(yè)化檢查員制度不 斷完善， 各地 區(qū)檢查 員集 中

統(tǒng)一培訓 ，統(tǒng)一檢查標準 ，形成 “ 信息共享、 執(zhí)法互助、結果互認、 人員互派 ”跨 區(qū)域協(xié)作監(jiān)管模式。

參考文獻

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[11] 國家食品藥品監(jiān)管總局. 食品藥 品監(jiān)管總局關于推進食品藥品安 全信用體系建設的指導意見

[12] 上海市藥 品監(jiān)督管理局, 江蘇省藥 品監(jiān)督管理局, 浙江省藥 品監(jiān) 督管理局, 安徽省藥品監(jiān)督管理局. 上海市藥 品監(jiān)督管理局 江蘇省藥

品監(jiān)督管理局 浙江省藥品監(jiān)督管理局 安徽省藥品監(jiān)督管理局關于發(fā) 布《 長江三角洲區(qū)域 醫(yī)療器械注冊人制度跨區(qū)域監(jiān)管辦法(試行 )》的 通知

來源：中國醫(yī)療器械雜志監(jiān)管與測試 2022 年 46 卷第二期